多发性骨髓瘤(MM)是一种无法治愈的血液系统恶性肿瘤，近二十年来MM治疗药物取得了巨大进展，其中新一代蛋白酶体抑制剂（PI）卡非佐米用于复发/难治性多发性骨髓瘤 (RRMM) 患者，可改善RRMM患者预后，带来生存获益1。随着2022年医保目录更新尘埃落定，卡非佐米也成功纳入2022年NRDL目录，在中国获得了与地塞米松联用治疗至少接受过2种治疗的RRMM，为后线患者带来了新的选择。为了更好的服务患者，卡非佐米为RRMM患者带来了生存获益的同时，也为临床医生带来更多选择和组合用药。在临床用药的同时也要密切关注管理患者心脏毒性问题，以尽量避免可能出现的充血性心力衰竭、高血压、缺血性心脏病、心律失常甚至心肺骤停2。因此，2022年ESC（欧洲心脏病学会）肿瘤心脏病学指南3指出，使用卡非佐米治疗前需要进行严格的心血管风险评估、提前预防、并全程监测妥善管理卡非佐米相关心脏毒性。 全球Ⅲ期临床试验ENDEAVOUR研究和ASPIRE研究均报道有关卡非佐米的疗效和安全性数据，结果显示，卡非佐米能改善RRMM患者的PFS，带来生存获益，但与此同时也带来一定的心脏毒性。其中，ENDEAVOUR研究显示，与硼替佐米+地塞米松（Vd）方案相比，卡非佐米+地塞米松（Kd）方案组所有级别的呼吸困难（32.2% vs 13.6%）、高血压（32.2% vs 9.9%）、心力衰竭（4.8% vs 1.1%）的发生率显著增加4。ASPIRE研究则显示，与来那度胺+地塞米松（Rd）方案相比，卡非佐米+来那度胺+地塞米松（KRd）方案组所有级别的心力衰竭（7.1% vs 4.1%）、缺血性心脏病（6.9% vs 4.6%）、高血压（17.1 vs 8.7%）的发生率显著增加5。 美国一项META荟萃分析纳入了29项前瞻性临床研究，共涉及4,164例MM患者，评估卡非佐米治疗的心脏毒性发生率和风险。结果发现，卡非佐米组所有级别和高级别心脏毒性发生率分别高达8.68%、4.92%。研究者基于纳入的3项Ⅲ期RCT，使用随机效应模型计算了卡非佐米组与对照组之间心脏毒性的总体优势比，结果显示，卡非佐米组所有级别和高级别心脏毒性风险均为对照组的2倍。亚组分析显示，NDMM和RRMM之间的全部和严重心脏毒性发生率没有差异 (p值分别为0.38和0.46)(图1)2。 图1 荟萃分析显示卡非佐米治疗相关心脏毒性发生率较高 卡非佐米诱导心脏毒性的机制目前尚未完全阐明，研究发现可能涉及以下机制： (1)心肌细胞再生潜力有限，其存活取决于蛋白质合成和转运的平衡，因此这些心肌细胞可能因不可逆蛋白酶体抑制引起的蛋白质失调而受损6; (2)一氧化氮（内皮功能的重要介质）水平可能受到蛋白酶体活性的调节，一氧化氮水平的降低可能会损害血管扩张，诱发高血压和心功能不全7; (3)卡非佐米等PI类药物治疗还可能会导致eNOS不耦合表达，增加活性氧的产生，从而进一步加剧心脏毒性8; (4)卡非佐米使5'腺苷单磷酸活化蛋白激酶α（AMPKα）失活并下调自噬相关蛋白6。 2022年ESC肿瘤心脏病学指南3建议，在卡非佐米治疗开始前，对患者的心血管风险进行分层，通过临床评估和辅助检查综合分析（图2） 。临床评估包括：既往肿瘤治疗史、心血管疾病史、心血管相关危险因素、体格检查、生命体征；辅助检查包括：脑钠肽(BNP或NT-proBNP)、肌钙蛋白、心电图、空腹血糖/糖化血红蛋白（HbA1c）、肾功能/肾小球滤过率（eGFR）、血脂、心脏超声。根据评估结果将患者分为低危、中危、高危和极高危组，并酌情考虑心血管一级预防或二级预防9（图3）。 图2 基线心血管风险评估项目 图3 MM患者心血管风险评估和临床建议 · 无心血管风险且血压正常的患者可使用卡非佐米治疗。 · 低中风险患者应纠正可改变的危险因素和高血压。 · 高风险患者应进行个体风险/获益评估。 · 极高风险患者更可能具有不可改变的风险因素，应考虑卡非佐米以外的治疗方案。 接受高剂量卡非佐米（≥45mg/m2）治疗的患者和老年患者（≥75岁）心脏毒性发生率略高，因此应严格监测这些亚组。 在卡非佐米治疗期间进行3-6个月心血管监测：每次临床就诊时测量血压，家庭血压监测。脑钠肽（ BNP或NT-proBNP ）在卡非佐米治疗的前6个周期，每个周期均需测量；卡非佐米治疗时每3个周期进行一次经胸超声心动图检查。 图4 卡非佐米治疗期间心血管监测 · 临床医生应管理所有患者可改变的心血管风险因素（吸烟、高血压、糖尿病、血脂异常、肥胖）。 · 避免过度水化，并监测患者是否有容量超负荷的症状和体征，包括体重增加。大多数患者，第1周期卡非佐米输注前250ml水化足以预防或减轻任何急性肾功能损害。根据溶解综合征风险，任何额外水化均基于医生判断。 · 如果出现严重呼吸困难，应暂停卡非佐米，直至症状消失或恢复至基线水平。呼吸困难可能由容量超负荷而非药物毒性引起。如果患者不耐受大量水化，可监测血清肌酐，如果稳定，可减少或停止水化。大多数以呼吸困难为潜在心脏毒性主要表现的患者通常不会表现出射血分数受损或其他心肌功能障碍的迹象。这些患者一旦症状好转，卡非佐米可立即重启。 · 治疗期间建议进行血压监测：如果2次以上测量血压超过135/85mmHg，应暂停卡非佐米，并调整高血压治疗，直至达到目标血压(≤135/85mmHg）。最常用的抗高血压药物是ACEI和ARB、二氢吡啶钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂和利尿剂。 · 临床体征或症状提示≥2级心脏功能不全时，卡非佐米应暂时停用，直至恢复。 -对于在治疗期间有心功能不全证据的患者，在心功能恢复至1级或基线前，尚无继续或停止MM治疗的推荐。由血液学家与心脏病学家联合作出治疗决策，评估临床情况和继续治疗导致心功能不全的风险/获益。 -应评估卡非佐米与新发心脏毒性的关系。如3/4级心脏毒性与卡非佐米治疗相关，可能需要减少剂量或最终停药。 -如心脏毒性与卡非佐米治疗无关，卡非佐米可以先前使用剂量或降低剂量重启治疗。 · 无论卡非佐米治疗与否，都建议MM患者采取血栓预防策略。 图5 卡非佐米治疗期间心脏毒性管理办法 卡非佐米治疗结束后心血管风险评估应持续至卡非佐米治疗结束后12个月。期间应对患者详细的临床评估、体格检查、影像学检查和实验室检查等，重新评估患者的心血管风险，并指导长期监测规划。 危险因素的控制和生活方式的改变对卡非佐米治疗患者心脏毒性的预防非常重要。首要的是优化生活方式、戒烟、每周饮酒量限制在100克以内，并保持足够的体力活动；另外，应通过强化治疗高血压、糖尿病和血脂异常来纠正心血管危险因素，根据2022 ESC指南来管理已知心血管疾病；此外，还应特别注意的是，MM患者常合并多种药物联合治疗，应将可能干扰MM治疗的药物的使用降至最低，并积极监测心血管副作用和药物间的相互作用；除此之外，也应纠正电解质失衡，如低钾血症和低镁血症。 卡非佐米在中国的医保报销范围为Kd方案后线治疗RRMM患者，KRD方案尚未在中国获批，故临床医师在使用中应该格外注意。MM患者心血管合并症的患病率较高，近三分之二患者在基线检查时有心脏事件，约70%在之后6年中会出现心血管疾病10。卡非佐米为不可逆性蛋白酶体抑制剂且在中国上市时间较短临床使用经验不足，临床医师在应用卡非佐米治疗时需格外关注其心脏毒性，治疗前严格评估此类患者的基线心血管风险因素，并在治疗过程中密切监测、及早发现心血管不良事件，妥善管理，尽量减少剂量调整与治疗中断，避免影响治疗效果与生存结局。 参考文献： 1. Mian HS, et al. Ann Hematol. 2021 May;100(5)：1261-1266. 2. Shah C, et al. Leuk Lymphoma. 2018 Nov;59(11)：2557-2569. 3. Lyon AR, et al. Eur Heart J. 2022 Nov 1;43(41)：4229-4361. 4. Dimopoulos MA, et al. Lancet Oncol. 2017;18(10)：1327-1337. 5. Siegel DS, et al. J Clin Oncol. 2018;36(8)：728-734. 6. Latif A, et al. Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets. 2021;21(1)：30-45. 7. Bringhen S, et al. J Intern Med. 2019 Jul;286(1)：63-74. 8. Wu P, et al. Curr Oncol Rep. 2020 Jun 8;22(7)：66. 9. Fontes Oliveira M, et al. Heart. 2021 Nov;107(22)：1774-1782. 10. Proskuriakova E, et al. Cureus. 2021 Jun 26;13(6)：e15943.
